La situation particulièrement menacée de l'Église nestorienne conduisit cette dernière à entamer un processus de rapprochement avec l'Occident sous l'impulsion de Mar Sabrisho V (1226-1257). Saint Louis tenta une alliance en 1253 en envoyant une ambassade en Orient. La troisième tentative fut l'œuvre de Rabban Bar Saouma (délégué du grand Patriarche chinois Yab-Alaha III). Le Saint-Siège étant vacant, il vint apporter son message au roi Philippe IV le Bel (roi de France de 1285-1314), qui assista à la première messe selon le rite de l'Église d'Orient en l'église Saint-Germain-des-Prés, célébrée par le messager.
L'union commença en 1445, lorsque Mar Thimothée (métropolite de Chypre) déclara son union avec l'Église de Rome. Au concile de Florence (1439-1445), le pape Eugène IV donna aux chrétiens nouvellement réunis à Rome le nom de Chaldéens.
En 1450, le patriarche Chimoun IV (1457-1477) désigna son neveu Chimoun V comme son successeur. Cela se généralisa pour les évêques. Lorsque Chimoun VII succéda à son oncle, il fut contesté par les opposants à la succession par hérédité. Alors, Jean Soulaka présenta sa candidature et fut élu. Il se rendit à Rome en 1551 où il fit acte de fidélité. Il fut sacré évêque et proclamé patriarche par le pape Jules en 1553. Il fixa sa résidence à Amed (Diyarbakir en Turquie) en sacrant cinq évêques (Amed, Djézira, Mardin, Sirt, Hassan-Kef). Les fidèles de l'Église uniate furent appelés Chaldéens, des chrétiens catholiques. En 1555, Jean Soulaka fut assassiné par l'émir d'Amadia sur ordre du patriarche Chimoun VII Bar Marna. L'évêque de Djézira fut élu à la place du martyr sous le nom d'Abdisho IV Maroun. Celui-ci siégea à Sirt pour éviter le même sort.
Un siècle plus tard, Mar Chimoun XIII (1662-1700) revint au nestorianisme en 1671 et prit Qotshanès (Sud-est de la Turquie) comme résidence. À la suite de ce revirement, l'Église unie à Rome resta sans patriarche en raison des nombreuses démarches nécessaires : accord du synode des évêques, reconnaissance officielle par le sultan ottoman et enfin la confirmation de Rome.
Ce n'est qu'en 1681 que l'évêque d'Amed fut élu patriarche sous le nom de Joseph 1er. À la mort de Joseph V (appelé Augustin Hindi), l’évêque d'Amed ne revendiqua pas le titre de patriarche. Rome supprima le patriarcat d'Amed et reconnut en 1830 le métropolite de Mossoul, Jean VIII Hormez (cousin du patriarche nestorien Élie XIII, le dernier patriarche nestorien d'Alqosh), comme patriarche de Babylone pour les Chaldéens. Cette union permit à l'Église chaldéenne de grandir.
Entre 1860 et 1878, il y eut un problème particulier au temps de Mar Joseph VI Audo (1848-1878). En effet, le patriarche "voulait maintenir le droit légitime de choisir ses évêques de façon indépendante et rétablir la juridiction patriarcale sur l'Église de l'Inde". Cela fut rejeté par Rome et tout rentra en ordre vers 1889.
Cependant, les massacres furent encore nombreux sur ordre de l’émir kurde du Bohtan, Béder Khan. De 1843 à 1847, plus de 10 000 Assyro-Chaldéens furent tués, des milliers de femmes et de jeunes filles furent enlevées et converties de force à l'islam. Beaucoup de familles assyro-chaldéennes furent soumises et réduites en esclavage. Certaines, refusant cet état, se soulevèrent, c'est alors que la tribu de Tiyari fut entièrement massacrée. Les villages furent brûlés, les troupeaux enlevés, les maisons et les églises pillées et détruites.
Un massacre analogue eut lieu en 1895-1896 sous le règne d'Abdul-Hamid II. Des milliers d'Assyro-Chaldéens furent tués à Mardin, à Urfa où on compta cinq mille morts.
Les Jeunes-Turcs menèrent une politique nationaliste et répressive à l'encontre des peuples non turcs. L'année 1909 fut marquée par de nombreux massacres. À Adana, en avril, plus de quatre cent cinquante Assyro-Chaldéens furent massacrés.
Le génocide de 1915 est connu sous le nom de "génocide arménien". Mais ce fut aussi le génocide des Assyro-Chaldéens, commandité par les Turcs et exécuté par les soldats turcs et kurdes. Au total, cent mille Assyro-Chaldéens furent massacrés. Trois évêques (ceux de Djézira, Sirt et d'Ourmia) et une vingtaine de prêtres furent également tués. Les pires atrocités furent commises sur les Assyro-Chaldéens qui étaient regroupés dans leurs églises et brûlés vifs, d'autres furent attachés et égorgés comme des bêtes dans un abattoir. Leurs villages, maisons et églises furent pillés et détruits. À la suite du génocide, les survivants fuirent leur pays et se réfugièrent en Irak et en Syrie. Les Assyro-Chaldéens prirent part à la Première Guerre mondiale aux côtés des Alliés sur le front du Caucase. D'abord avec les Russes de mai 1915 à octobre 1917. Après la Révolution bolchevique, les troupes russes se retirèrent du front, abandonnant ainsi les soldats Assyro-Chaldéens. Ensuite, ils se battirent aux côtés des Britanniques et des Français, de décembre 1917 à juillet 1918.
Après le génocide, beaucoup d'Assyro-Chaldéens fuirent leur pays ancestral et se réfugièrent en Australie, aux États-Unis et en Europe. En France, ils s'installèrent dans les années 1920, essentiellement à Marseille et à Toulouse (dont Agha Petrus et sa famille). Ceux qui ne purent partir furent asservis. Ils devaient obéir aux seigneurs (Agha) kurdes, qui, en contrepartie, devaient assurer la sécurité de ces chrétiens.
Avec la victoire des Alliés, le démantèlement de l'Empire ottoman et les promesses faites par les Anglais et les Français, les Assyro-Chaldéens crurent que l'heure de l'autonomie était arrivée. Pour appuyer leurs revendications devant la Conférence de la Paix à Paris en 1919, ils se désignèrent pour la première fois comme Assyro-Chaldéens. Ils revendiquaient un État délimité géographiquement de Mossoul à Diyarbékir, d'Urfa au Hakkâri et comprenant les plaines d'Ourmia et de Salamas.
Le Traité de Sèvres du 10 août 1920 (signé par les Alliés et la Turquie) reconnaît les Assyro-Chaldéens comme peuple ayant des droits ethniques, culturels, linguistiques et religieux. Ce traité comporte également des clauses garantissant la protection de ce peuple, faute de lui avoir reconnu un État. Mais ce traité, qui prévoyait un Kurdistan autonome, ne fut jamais ratifié par la Turquie. Mustafa Kemal Atatürk maudit ce traité et dit à son propos : "... Nous demandons que son nom même ne sorte pas d'une bouche amie. Dans notre pensée, il n'existe aucun traité de cette sorte..."
Le Traité de Lausanne du 24 juillet 1923 est marqué par la négation de toutes les minorités en Turquie. Il contient tout de même des clauses relatives à la protection des minorités non musulmanes, clauses qui ne seront jamais appliquées par la Turquie. Ainsi, tout espoir d'autonomie était perdu pour ce peuple oublié par les grandes puissances et la Société des Nations, malgré les services rendus.
En août 1933, environ 3 000 Assyro-Chaldéens, dont douze prêtres, furent tués en Irak (nouvellement république). Ce massacre est connu sous le nom de Summel (village où le massacre eut lieu, situé à 70 km de Mossoul). Il fut commandité par les autorités et exécuté par le colonel kurde Bader Sedki. Depuis, la diaspora assyro-chaldéenne est continue.
