A l'avènement du christianisme, ce peuple fut parmi les premiers à recevoir et à accepter la Bonne Nouvelle. L'Eglise Assyro-Chaldéenne fut appelée à l'origine L'Eglise d'Orient. Celle-ci fut fondée par Saint Thomas l'Apôtre, surnommé le jumeau. Accompagné d'un autre apôtre Thaddée (en Orient appelé Addai), il annonça la Bonne Nouvelle en Orient. Son compagnon fonda l'Eglise d'Edesse.

Selon la légende, (Eusébe de Césarée, historien de l'église 265-¬340), Abgar (roi d'Edesse de 4 à 7 et de 13 à 50), aurait entendu parler des miracles de Jésus et lui aurait envoyé une lettre le priant de venir le guérir. Jésus ne pouvant se déplacer, promit d'envoyer Thaddée qui guérit le roi. Alors ce dernier se déploya pleinement dans la fondation de l'Eglise d’Edesse. Thaddée était lui aussi accompagné de deux apôtres : Mari et Aggai faisant partie du groupe des soixante-dix disciples du Christ. Ils lui succédèrent sur le siège épiscopal de Séleucie-stéciphone. Saint Thomas poursuivit sa mission jusqu'en Inde où il devait mourir martyr.

La conversion fut rapide car ce peuple était particulièrement disposé à recevoir la Bonne Nouvelle. D'abord, ce dernier parlait l'araméen comme en Mésopotamie et en Palestine, c'est-à-dire la langue du Christ et des Apôtres. Les rois Mages venus d'Orient sont considérés par l'Eglise Mésopotamienne comme des notables et des astrologues: "Nous avons vu son étoile en Orient". Connaissant la place occupée par l'astrologie à Babylone, on en déduit l'origine des visiteurs de Jésus. Saint Luc, dans le livre des Actes des Apôtres rapporte la présence de Mésopotamiens parmi les auditeurs de Saint Pierre le jour de la Pentecôte. De retour dans leur pays, aussi bien les rois Mages que les témoins de la Pentecôte ont raconté ce qu'ils avaient vu et entendu. La nouvelle se propagea dans le pays ainsi Saint Thomas et ses compagnons n'ont pas eu d'obstacle à l'annonce de la Résurrection du Christ. Autres que les Assyro-Chaldéens, se trouvaient en Mésopotamie des Juifs. Après l'édit de Cyrus II en -538 (libération des Juifs), certains d'entre eux restèrent sur la terre même de leur père Abraham, attendant l'accomplissement des promesses messianiques, dont une partie se serait convertie également. Ainsi commençait l'histoire de l'Eglise d'Orient en Mésopotamie. La tradition rapporte la naissance de la première Eglise en terre de Chaldée et l'expansion du christianisme dès la fin du premier siècle. Dès 225, on dénombrait 20 groupes religieux Assyro-Chaldéens.

Les MISSIONS messianiques dans l'Empire perse ont obtenu rapidement de solides résultats, mais leurs adversaires étant nombreux, ceux-ci connurent d'énormes difficultés. Les opposants à l'expansion du christianisme furent de trois sources : les Mazdéens⁽⁵⁾, les Juifs et des Hérétiques.⁽⁶⁾

Durant les trois premiers siècles, en dépit des persécutions et massacres, l'extension de l'évangélisation n'a pas été interrompue. Le peuple Assyro-Chaldéen fut persécuté par les rois Parthes et les empereurs Romains. Le IVème siècle est marqué par le début d'une série de grands massacres qui devinrent chose courante jusqu'en 632, chute de l’empire perse.

Lorsque le christianisme devient la religion libre dans l'Empire Romain (312), sous Constantin 1 (empereur romain 306-337 qui transporta le siège de l'empire à Byzance et prit le nom de Constantinople), alors les chrétiens d'Orient furent considérés comme ennemis de l'Empire perse. Sapor II (roi de Perse de 310 à 379), décréta une persécution de quarante ans (339-379). Le nombre de martyrs, du IVème siècle au VIIème siècle, sous le règne des rois Sassanides, est d'environ 200 000. Prenons un exemple : sous le règne de Sapor II, 150 confesseurs enchaînés par les gouverneurs persans, avec les 20 000 habitants de la ville de Bethslokh en Assyrie, criaient :"nous n'adorons pas le feu, tuez-nous, nous sommes chrétiens". En trois jours, 25 000 de ces confesseurs ont été immolés à la suite des tortures. Autant le IVème siècle fut le plus sanglant autant il fut le plus riche sur le plan missionnaire. En effet, l'activité spirituelle et culturelle connut une expansion remarquable par la fondation de monastères et de grandes écoles.

D'autres persécutions ont eu lieu à chaque fois qu'une armée de l'Empire perse était vaincue. En effet, les chrétiens subirent le contrecoup des défaites subies par Chosréos 1er (roi perse, victorieux des byzantins, 531-579) contre Justinien 1er (empereur d'Orient de 527 à 565).

Les Eglises et monastères furent détruits. Les savants perses convertis ont été arrêtés et massacrés. Le Patriarche Maraba fut épargné mais relégué dans les montagnes. Sous le règne de Chosréos II (590-628), les chrétiens étaient épargnés tant que son armée était victorieuse. Son hostilité à leur encontre se manifesta lorsque Héraclius (empereur d'Orient 610-641) envahit ses états.

La vie monastique débuta dès le III éme siècle et vit son apogée au cours des VIème et VIIème siècles. Le plus célèbre fondateur et réformateur fut Mar Abraham le Grand de Kashkar (sud de l'Irak). On peut citer parmi les couvents célèbres qui existent encore de nos jours Rabban Hormez (Alqosh), et Mar Elia de Hira (Mossoul). Ces couvents ont donné des saints et des savants qui ont dirigé leur Eglise et apportèrent la Bonne Nouvelle dans les pays lointains de l'Orient. La culture (théologique, philosophique) et les sciences se développaient dans ces couvents mais elles étaient transmises aux monastères par les écoles auxquelles elles étaient rattachées. Les écoles existaient à Séleucie-stéciphone, Hira, Kashkar, Rima, Mérou, Karkha-de-Slockh, Erbil, Arzoun. Mais les deux plus célèbres furent celles de Nisibe et d'Edesse, rivales des écoles d'Antioche et d'Alexandrie.

Saint Jacques de Nisibe (père conciliaire à Nicée en 325) fonda l'école du nom de sa ville au début du IVème siècle. Parmi les élèves brillants de celle-ci, on peut citer Saint Ephrem (306-373) qui fonda après 363 l'école d'Edesse, qui à son tour forma des savants tel que Narsaï (commentateur et grand docteur de l'Eglise d'Orient du Vème siècle).

L'Eglise d'Orient prit de plus en plus d'importance grâce à ses écoles et ses monastères par rapport à celle d'Antioche. Elle voulait sa Propre identité sans jamais penser à la rupture. Ce processus de l’autonomie commença lorsque son chef Mar Papa (310-329) se donna le titre de catholicos qui fut repris par ses successeurs. Son indépendance fut confirmée par le Synode de Mar Kabtha d'Tayiayé sous Dadisho en 424. Cette autonomie fut accentuée par la conversion de Constantin le Grand au christianisme.

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⁽⁵⁾ Mazdéens: Les adeptes du mazdéisme (la religion des Iraniens (Mèdes, ancien Perses...)). Celle-ci admettait deux principes: le Bon, Ormuzd, qui a créé le monde, et le Mauvais, Ahriman, qui cherche à détruire l'oeuvre d'Ormuzd. La lutte doit se terminer par la défaite d'Ahriman et le triomphe de la perfection.
⁽⁶⁾ Hérétique: Dés la naissance de l'Eglise, il y eut des hérétiques. Ce dit de celui qui professe où qui soutient une doctrine contra ire à la foi catholique et condamnée par l'Eglise.