À l'avènement du christianisme, ce peuple fut parmi les premiers à recevoir et à accepter la Bonne Nouvelle. L'Église Assyro-Chaldéenne fut à l'origine appelée L'Église d'Orient. Celle-ci fut fondée par Saint Thomas l'Apôtre, surnommé le Jumeau. Accompagné d'un autre apôtre, Thaddée (en Orient appelé Addai), il annonça la Bonne Nouvelle en Orient. Son compagnon fonda l'Église d'Edesse.
Selon la légende (rapportée par Eusèbe de Césarée, historien de l'Église 265-340), Abgar (roi d'Edesse de 4 à 7 et de 13 à 50), aurait entendu parler des miracles de Jésus et lui aurait envoyé une lettre le priant de venir le guérir. Jésus, ne pouvant se déplacer, promit d'envoyer Thaddée qui guérit le roi. Ce dernier se dévoua alors pleinement à la fondation de l'Église d’Edesse. Thaddée était accompagné de deux autres apôtres : Mari et Aggai, qui faisaient partie du groupe des soixante-dix disciples du Christ. Ils lui succédèrent sur le siège épiscopal de Séleucie-Ctésiphon. Saint Thomas poursuivit sa mission jusqu'en Inde, où il mourut en martyr.
La conversion fut rapide, car ce peuple était particulièrement disposé à recevoir la Bonne Nouvelle. En effet, ils parlaient l'araméen comme en Mésopotamie et en Palestine, la langue du Christ et des Apôtres. Les Rois Mages venus d'Orient sont considérés par l'Église mésopotamienne comme des notables et des astrologues : "Nous avons vu son étoile en Orient". Connaissant la place de l'astrologie à Babylone, on en déduit l'origine des visiteurs de Jésus. Saint Luc, dans le livre des Actes des Apôtres, rapporte la présence de Mésopotamiens parmi les auditeurs de Saint Pierre le jour de la Pentecôte. De retour dans leur pays, aussi bien les Rois Mages que les témoins de la Pentecôte racontèrent ce qu'ils avaient vu et entendu. La nouvelle se propagea rapidement, et ainsi, Saint Thomas et ses compagnons n'ont pas rencontré d'obstacle majeur pour annoncer la Résurrection du Christ. En plus des Assyro-Chaldéens, il y avait en Mésopotamie des Juifs. Après l'édit de Cyrus II en -538 (libération des Juifs), certains d'entre eux restèrent sur la terre de leur père Abraham, en attendant l'accomplissement des promesses messianiques, et une partie se convertit également. Ainsi commençait l'histoire de l'Église d'Orient en Mésopotamie. La tradition rapporte la naissance de la première Église en terre de Chaldée et l'expansion du christianisme dès la fin du premier siècle. En 225, on dénombrait 20 groupes religieux Assyro-Chaldéens.
Les missions chrétiennes dans l'Empire perse obtinrent rapidement de solides résultats, mais elles rencontrèrent d'énormes difficultés face à de nombreux adversaires. Les opposants à l'expansion du christianisme venaient de trois sources principales : les Mazdéens(5), les Juifs et des hérétiques(6).
Durant les trois premiers siècles, malgré les persécutions et massacres, l'expansion de l'évangélisation ne fut pas interrompue. Le peuple Assyro-Chaldéen fut persécuté par les rois Parthes et les empereurs Romains. Le IVe siècle fut marqué par le début d'une série de grands massacres qui perdurèrent jusqu'en 632, avec la chute de l’Empire perse.
Lorsque le christianisme devint religion libre dans l'Empire romain (312), sous Constantin 1er (empereur romain de 306 à 337, qui transporta le siège de l'empire à Byzance et la renomma Constantinople), les chrétiens d'Orient furent alors considérés comme ennemis de l'Empire perse. Sapor II (roi de Perse de 310 à 379), décréta une persécution de quarante ans (339-379). Le nombre de martyrs, du IVe au VIIe siècle, sous le règne des rois Sassanides, s'élève à environ 200 000. Par exemple, sous le règne de Sapor II, 150 confesseurs, enchaînés par les gouverneurs persans, avec les 20 000 habitants de la ville de Bethslokh en Assyrie, crièrent : "Nous n'adorons pas le feu, tuez-nous, nous sommes chrétiens". En trois jours, 25 000 de ces confesseurs furent immolés après avoir subi des tortures. Bien que le IVe siècle ait été le plus sanglant, il fut aussi le plus riche sur le plan missionnaire. L'activité spirituelle et culturelle connut une expansion remarquable avec la fondation de monastères et de grandes écoles.
D'autres persécutions survinrent après chaque défaite de l'armée perse. En effet, les chrétiens souffrirent des défaites infligées à Chosroès 1er (roi perse, victorieux des Byzantins, 531-579) par Justinien 1er (empereur d'Orient de 527 à 565).
Les églises et monastères furent détruits. Les savants perses convertis furent arrêtés et massacrés. Le patriarche Maraba fut épargné, mais exilé dans les montagnes. Sous le règne de Chosroès II (590-628), les chrétiens étaient épargnés tant que son armée était victorieuse. Son hostilité se manifesta lorsque Héraclius (empereur d'Orient de 610 à 641) envahit ses États.
La vie monastique débuta dès le IIIe siècle et connut son apogée au cours des VIe et VIIe siècles. Le plus célèbre fondateur et réformateur fut Mar Abraham le Grand de Kashkar (sud de l'Irak). Parmi les couvents célèbres encore en activité de nos jours, on peut citer Rabban Hormez (Alqosh), et Mar Elia de Hira (Mossoul). Ces couvents formèrent des saints et des savants qui dirigèrent leur Église et apportèrent la Bonne Nouvelle dans les pays lointains de l'Orient. La culture théologique, philosophique et scientifique était développée dans ces couvents et transmise aux monastères par des écoles rattachées à eux. Ces écoles se trouvaient à Séleucie-Ctésiphon, Hira, Kashkar, Rima, Mérou, Karkha-de-Slokh, Erbil, Arzoun. Mais les deux plus célèbres étaient celles de Nisibe et d'Edesse, rivales des écoles d'Antioche et d'Alexandrie.
Saint Jacques de Nisibe (père conciliaire à Nicée en 325) fonda l'école de sa ville au début du IVe siècle. Parmi ses élèves brillants, on peut citer Saint Éphrem (306-373), qui fonda après 363 l'école d'Edesse, qui à son tour forma des savants tels que Narsaï (commentateur et grand docteur de l'Église d'Orient du Ve siècle).
L'Église d'Orient prit de plus en plus d'importance grâce à ses écoles et ses monastères, par rapport à celle d'Antioche. Elle souhaitait son propre développement identitaire, sans jamais envisager de rupture. Ce processus d’autonomie débuta lorsque son chef Mar Papa (310-329) se donna le titre de catholicos, repris par ses successeurs. Son indépendance fut confirmée par le Synode de Mar Kabtha d'Tayiayé sous Dadisho en 424. Cette autonomie s'accentua avec la conversion de Constantin le Grand au christianisme.
