Au concile(7) de Nicée en 325, élaboré par 318 pères de l'Église, le Credo, profession de foi universelle, déclare que Jésus est à la fois Dieu et homme. Le Credo est confessé depuis lors par les deux Églises (d'Orient et d'Occident).
Nestorius (patriarche de Constantinople en 428) enseignait publiquement la distinction de Jésus-Christ en deux natures (la nature divine et la nature humaine) et s'opposait au titre donné à la Vierge Marie "Théotokos" (mère de Dieu). Saint Cyrille d'Alexandrie s'opposa à cette idée et soutint que le nom de "mère de Dieu" était justifié, car le Christ est un seul être et non deux. Nestorius, refusant de se soumettre, fut condamné et déposé par le concile d'Éphèse en 431. Exilé, il mourut dans les déserts de la Libye vers 450.
À la mort de Saint Cyrille en 444, de nouvelles hostilités éclatèrent. Cette fois, ce sont les disciples de Saint Cyrille qui furent condamnés pour avoir nié la nature humaine du Christ. L'auteur de cette thèse était Eutychès (grec hérésiarque, vers 378-454). Il fut soutenu par le patriarche d'Alexandrie, Dioscore, et par Jacques Bardès (d'où le nom de "Jacobites"). Le concile de Chalcédoine (451) condamna le monophysisme (une personne avec une seule nature) et proclama la divinité et l'humanité du Christ unies et distinctes dans une même personne.
Ainsi, en Orient, deux Églises s'affrontèrent continuellement. À l'est de l'Euphrate, l'Église "nestorienne" sous la domination de l'Empire perse, et l'Église "monophysite" à l'ouest de l'Euphrate et en Égypte, sous la domination de l'Empire d'Occident. Les monophysites appelèrent les adeptes de Nestorius "Nestoriens" malgré leur refus, et les Nestoriens appelèrent les monophysites "Jacobites". Ces derniers conservèrent ce nom jusqu'à nos jours.
Le concile de Constantinople (1054) marqua la naissance d'une troisième Église en Orient avec le schisme de Michel Cérulaire (patriarche de Constantinople de 1043 à 1058). Celui-ci affirmait que le Saint-Esprit procède du Père et non du Fils. L'Église orthodoxe est le fruit de ce schisme entre les Églises byzantine et romaine.
Ces divisions accentuèrent la naissance de sectes et affaiblirent l'Église d'Orient sur la scène politique, notamment à travers les querelles concernant le choix du patriarche. La rivalité des deux empires épuisa les peuples, qui ne connurent ni paix ni prospérité.
Dans une atmosphère de désespoir, apparut Mahomet, un homme politico-religieux se réclamant de Dieu, dont la première femme, Khadija, était chrétienne d'origine juive. Au début, il favorisa les chrétiens et les juifs en combattant les opposants au Dieu unique. Il reconnaissait en effet le Dieu unique et admettait les Écritures Saintes (l'Ancien et le Nouveau Testament). Les chrétiens accueillèrent favorablement les conquêtes de l'Islam (apparu en 632), car ils espéraient y trouver leur liberté vis-à-vis des Mazdéens et leur indépendance à l'égard de Byzance, où les deux empires étaient en guerre permanente.
Il est certain que l'ère des Abbassides (règne à Bagdad de 762 à 1258) fut pour l'Église d'Orient une période de prospérité. Timothée 1er, dit le Grand (780-828, patriarche de Séleucie-Ctésiphon), transféra son siège officiel à Bagdad, un lien d'amitié unissant le patriarche au calife. Cette amitié et ce transfert furent bénéfiques aux Abbassides, car l'Église comptait de nombreux savants dans tous les domaines. Ceux-ci traduisaient du grec à l'araméen, puis en arabe, les œuvres maîtresses de la sagesse grecque. Leurs connaissances scientifiques en astronomie et en médecine séduisirent les califes. Ils firent connaître aux Arabes et aux Perses la philosophie de Platon, d'Aristote, des Alexandrins, la géométrie d'Euclide et la géographie de Ptolémée. Bien que cette période fut glorieuse pour l'Église d'Orient (Nestorienne et Jacobite), les chrétiens étaient considérés comme des "dhimmis", c'est-à-dire des citoyens qui payaient un impôt spécial à l'État islamique et ne jouissaient pas des mêmes droits que les musulmans. Un chrétien ne pouvait être exempté de cet impôt annuel qu'en embrassant l'Islam.
À l'époque des croisades,(8) les Assyro-Chaldéens combattirent aux côtés des croisés sous les murs d'Antioche. La première croisade fut décidée par le pape Urbain II (pape de 1088 à 1099), suite à l'invasion d'Antioche, de Nicée et de Jérusalem par la coalition turco-perso-arabo-agaréenne.
Certes, les chrétiens étaient sous la domination des califes ou des Turcs, mais en n'opposant aucune résistance, ils étaient relativement privilégiés (ils n'étaient pas massacrés, ni torturés). Alors, l'expansion de l'Église nestorienne se poursuivait. Lorsque Bagdad tomba aux mains des Mongols (Empire fondé par Gengis Khan (1206-1227), disparu en 1806) en 1258, les chrétiens craignirent pour leur sécurité. Cependant, les nouveaux conquérants se montrèrent favorables à l'évangélisation dans leur empire.
Marco Polo (1254-1324, voyageur vénitien, qui resta à partir de 1280, sept ans au service du grand Khan Koubilaï), est l'un des témoins oculaires de l'implantation de la foi et de la grandeur de cette Église. Dans son livre "Le Livre des merveilles", il témoigne de l'organisation, mais aussi des persécutions subies par cette Église. Il raconte notamment le miracle de la jonction de deux montagnes par la prière des chrétiens, accomplissant ainsi des paroles de l'Évangile(9).
Les experts estiment le nombre de fidèles au XIIIe siècle entre 60 et 80 millions, avec 240 à 250 diocèses s'étendant en Orient jusqu'aux rivages de la Méditerranée (Damas), au nord jusqu'à la Tartarie (URSS), au sud jusqu'au Malabar (Inde) et à l'est jusqu'au cœur même de l'empire chinois, à Pékin. Bien que cette Église ait connu la gloire et l'expansion jusqu'à la fin du XIIIe siècle, elle fut ensuite persécutée, et ses fidèles furent massacrés, tant par les Mongols que par l'Empire ottoman.
L'Empire ottoman fut fondé par Osman 1er en 1304, issu d'une tribu turque, les Osmanli. Dès que les Turcs se convertirent à l'Islam au XIVe siècle, une période sombre commença pour les chrétiens, marquée par des hostilités croissantes.
Le changement de dynastie de l'Empire mongol en 1363 mit fin à tout espoir d'expansion, freinée depuis le début du siècle par la mort du patriarche Yab-Alaha en 1317. Timur Lang, dit Tamerlan (1336-1405, fondateur du second Empire mongol), proclama la persécution générale des chrétiens dans tout son empire lorsqu'il embrassa l'Islam. Ainsi, les destructions et les massacres furent courants jusqu'à la fin de l'empire au XIXe siècle.
L'évêque chaldéen catholique de Van, lors de la Première Guerre mondiale, était Monseigneur Manna. Voici ce qu'il dit à propos des Mongols : "Sous leur règne, des centaines de couvents furent détruits, les écoles et les universités disparurent, les églises furent renversées, et de nombreux diocèses florissants furent complètement anéantis. Chose terrible ! De tous les millions de fidèles qui habitaient la Chaldée, le sud de la Perse, l'Arabie, les îles de la mer d'Oman et de l'océan Indien... il ne reste aucun chaldéen chrétien."
Après les persécutions de Tamerlan (1388), des Assyro-Chaldéens se réfugièrent et s'installèrent dans les régions montagneuses du Kurdistan central et dans les hautes vallées du Grand Zab (affluent du Tigre dans le Kurdistan), le Hakkâri. Ces montagnes, d'accès difficile, leur procurèrent un abri relativement sûr, mais leur situation demeura précaire.
Après les conquêtes de Soliman II, dit le Magnifique (sultan turc, 1494-1566, allié de François 1er contre Charles Quint), le peuple assyro-chaldéen quitta les montagnes pour s'installer sur les plateaux d'Ourmia et de Salamas, dans la région de Mossoul et celle d'Hakkâri.